1974年,，周潤(rùn)發(fā)順利從訓(xùn)練班畢業(yè)，經(jīng)過短暫的龍?zhí)咨?，周?rùn)發(fā)就得到了演出的機(jī)會(huì),。
1975年，周潤(rùn)發(fā)在《江湖小子》影片中充當(dāng)配角,，接著是《大江南北》,，在這兩個(gè)劇集中，脫穎而出,。
1976年,，128電視劇《狂潮》拍攝并熱播。之后,，周潤(rùn)發(fā)又主演了多部劇集如《奮斗》,、《強(qiáng)人》、《網(wǎng)中人》,、《親情》等,。其中與鄭裕玲合作的《網(wǎng)中人》、《親情》,、《火鳳凰》《鱷魚潭》,，使兩人成為香港經(jīng)典的銀幕情侶之一。
1980年，無線電視臺(tái)播放了25集電視連續(xù)劇《上海灘》,，該片在香港無線電視舉辦“八十年代十大電視劇集”評(píng)選中名列第一位,，周潤(rùn)發(fā)在這部戲中飾演矛盾、猶豫,、冷酷的許文強(qiáng),。
1981年，參演的由香港新浪潮導(dǎo)演許鞍華導(dǎo)演的電影《胡越的故事》,，在首屆金像獎(jiǎng)上獲得了最佳影片提名并拿到了最佳編劇獎(jiǎng),，周潤(rùn)發(fā)也開始受到影壇的矚目。
1984年,，周潤(rùn)發(fā)在學(xué)院派導(dǎo)演梁普智的《等待黎明》中出演葉劍飛一角,，獲得亞太影展和臺(tái)灣電影金馬獎(jiǎng)的最佳男主角獎(jiǎng)，且憑該角色和1985年主演的《女人心》兩次提名金像獎(jiǎng)最佳男主角,。
1986年，在吳宇森導(dǎo)演的電影《英雄本色》飾演Mark哥（小馬哥）,，該片
打破香港電影票房紀(jì)錄,，并開創(chuàng)了黑幫英雄片的電影潮流，小馬哥也成為了影迷的偶像,。周潤(rùn)發(fā)也拿到了首個(gè)香港金像獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng),。1987年，憑借參演的影片《秋天的童話》獲得臺(tái)灣金馬獎(jiǎng)影帝獎(jiǎng)座,，該片獲當(dāng)屆金像獎(jiǎng)最佳影片獎(jiǎng),，年度票房排行第五名。同年,，與導(dǎo)演林嶺東合作的《龍虎風(fēng)云》,。林嶺東憑借影片成為金像獎(jiǎng)最佳導(dǎo)演； 另一部與林嶺東導(dǎo)演合作的作品《監(jiān)獄風(fēng)云》《監(jiān)獄風(fēng)云2 逃犯》周潤(rùn)發(fā)在片中扮演鐘天正,，與梁家輝,、張耀揚(yáng)、何家駒,、黃光亮合作,，也提名最佳電影，名列年度賣座片第二名,。
1988年的香港金像獎(jiǎng),，周潤(rùn)發(fā)更是有《秋天的童話》、《龍虎風(fēng)云》,、《監(jiān)獄風(fēng)云》三部電影同時(shí)提名影帝,，以三個(gè)各不相同的角色自相角逐，最后以《龍虎風(fēng)云》中高秋一角勝出；美國(guó)電影協(xié)會(huì)也因此片授予他亞洲杰出演員獎(jiǎng),，而這一年他的票房總成績(jī)達(dá)一億三千萬港元,。同年，與杜琪峰合作的《八星報(bào)喜》拿下全年票房冠軍,，周潤(rùn)發(fā)飾演一個(gè)搖頭擺尾的娘娘腔形象,，與《大丈夫日記》《吉星拱照》成為影迷喜歡的周潤(rùn)發(fā)喜劇。
1989年,，《賭神》上映,。《賭神》是周潤(rùn)發(fā)創(chuàng)造的另一個(gè)銀幕角色
,。賭神高進(jìn)一角,，與《阿郎的故事》中的阿郎一起，成為周潤(rùn)發(fā)提名1990年香港金像獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng)的兩部作品角色,，金像獎(jiǎng)上拿到了第三次獲得金像獎(jiǎng)最佳男主角獎(jiǎng),。
1989年，周潤(rùn)發(fā)同吳宇森一起,，拍攝了電影《喋血雙雄》,。此片不僅是吳氏暴力美學(xué)的代表之作之一，更向歐美觀眾展現(xiàn)了周潤(rùn)發(fā)的銀幕槍手形象,。
1994年主演電影《賭神2》,。同年與吳宇森合作的《辣手神探》被美國(guó)《娛樂周刊》評(píng)為“最有影響力的動(dòng)作電影第9名”和“最佳cult電影第18名”。片中周潤(rùn)發(fā)的角色也被評(píng)為“最偉大的電影角色第33名”,。
1995年年底,，在洛衫磯與好萊塢眾多名導(dǎo)、明星的見面會(huì)上,，周潤(rùn)發(fā)在致詞中說：“作為一個(gè)電影演員,，最大的樂趣當(dāng)然是在更大的范圍內(nèi)和其他的電影人共同工作。我來美國(guó),，首先想多學(xué)習(xí),，并愿意繼續(xù)拍片?！贝舜胃懊乐?，周潤(rùn)發(fā)將以往獲得的16樽獎(jiǎng)座全部捐獻(xiàn)給了香港電影資料館。此舉表現(xiàn)出他一切從零開始的決心,；明白過去的成就不能代表未來的成功,，因此他花了3年的時(shí)間學(xué)習(xí)英文，并且努力了解和接受好萊塢的拍片方式,。
1998年,，周潤(rùn)發(fā)好萊塢處女作《替身殺手》上映。該片延續(xù)了他的銀幕槍
手形象，并運(yùn)用了很多香港電影的標(biāo)志性技巧,，如慢鏡頭等,；但該部電影的口碑與票房都不如預(yù)期。德國(guó)版《CINEMA》雜志在介紹此片時(shí)說：“導(dǎo)演安東尼·?？⒉]有把這種情感發(fā)揮到最好,，反而是使用了太多肆無忌憚和媚俗的動(dòng)作戲，這種空洞的動(dòng)作場(chǎng)面很難讓周潤(rùn)發(fā)的首次美國(guó)公演留下深刻的印象”,。同年,，芝加哥市長(zhǎng)將1月12日命名為“周潤(rùn)發(fā)紀(jì)念日”以表?yè)P(yáng)他對(duì)電影業(yè)的貢獻(xiàn)獲“卡地亞卓越成就獎(jiǎng)”。
1999年,，馬來西亞傳媒界評(píng)選二十世紀(jì)華語電視劇集100強(qiáng),，周潤(rùn)發(fā)作品入選9部，其中《上海灘》登榜首,；同年,，香港無線（TVB）千禧年臺(tái)慶評(píng)選5部最難忘的電視節(jié)目《上海灘》第二（排第一是綜藝節(jié)目《歡樂今宵》），同時(shí),，許文強(qiáng),、馮程程分別當(dāng)選我最難忘的男主角、我最難忘的女主角,。
1999年上映的《再戰(zhàn)邊緣》,，好萊塢奧利佛·斯通擔(dān)當(dāng)監(jiān)制,，但票房不見起色,，周潤(rùn)發(fā)飾演的亦正亦邪的華人警官及電影中對(duì)于華人生活社區(qū)的描寫，在當(dāng)?shù)厝A人中引起了爭(zhēng)議,。同年接下了二十世紀(jì)?？怂构镜腁級(jí)文藝史詩(shī)巨制《安娜與國(guó)王》，欲與兩屆奧斯卡影后,、好萊塢才女朱迪福斯特上演一場(chǎng)在文化差異,、王權(quán)和特殊身份背景下的世紀(jì)戀情。周潤(rùn)發(fā)飾演的角色是泰國(guó)國(guó)王蒙空,。
2000年,，憑借影片《臥虎藏龍》，在奧斯卡上獲得十項(xiàng)提名,，并獲得四項(xiàng)大獎(jiǎng),。周潤(rùn)發(fā)本人，也因大俠李慕白一角,，再次獲邀擔(dān)任奧斯卡頒獎(jiǎng)嘉賓,，拿到了第二樽亞美影視獎(jiǎng)影帝獎(jiǎng)座和法國(guó)杜維爾電影節(jié)的特別成就獎(jiǎng)，成為《人物》雜志評(píng)選為全球最性感明星，同時(shí)登上《時(shí)代周刊》和《娛樂周刊》的封面人物,。
2003年,，獲香港特區(qū)政府頒發(fā)銀紫荊星章；同年,，周潤(rùn)發(fā)奮斗經(jīng)歷入香港中學(xué)教材,；參演影片《防彈武僧》上映。
2004年,，香港大學(xué)民意調(diào)查“2004香港娛樂圈大民調(diào)”港人最受歡迎演員之首,。
2005年，受制片人杰瑞·布魯克海默的盛情邀請(qǐng),，周潤(rùn)發(fā)參與拍攝了迪斯尼公司的魔幻電影《加勒比海盜：世界盡頭》,，飾演新加坡海盜王邵峰，與約翰尼德普,、奧蘭多布魯姆等對(duì)戲,。同年，在香港影視娛樂博覽會(huì)上,，周潤(rùn)發(fā)因Mark哥（小馬哥）一角榮獲“最難忘電影角色獎(jiǎng)”,。
2006年，周潤(rùn)發(fā)正式回歸華語影壇,。獲邀請(qǐng)參與吳宇森執(zhí)導(dǎo)的古裝電影《赤壁》,。
2007年，由于合約,、劇本等原因,，周潤(rùn)發(fā)正式宣布辭演電影《赤壁》。倍受期待的周吳二人的再次合作,，最終未能實(shí)現(xiàn),；但吳宇森時(shí)隔四年，在上海接受采訪時(shí)談及此事,，表示那是經(jīng)紀(jì)人公司主導(dǎo)下的結(jié)果,，無傷個(gè)人感情。同年,，周潤(rùn)發(fā)接受了美國(guó)亞洲卓越獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)禮頒發(fā)給他的終身成就獎(jiǎng),；并友情客串了好萊塢電影《黃石的孩子》和《諜海風(fēng)云》。
2008年,，周潤(rùn)發(fā)還以男二號(hào)的身份,，參與拍攝了由華人導(dǎo)演黃毅瑜執(zhí)導(dǎo)的好萊塢電影《七龍珠：進(jìn)化》。
2009年,，他更是在內(nèi)地導(dǎo)演胡玫的電影《孔子》中,，出演了中國(guó)歷史上的思想家孔子,。使他成為在大銀幕上，成功詮釋這位中國(guó)古代圣賢,。該片于2010年在內(nèi)地上映,，取得過億票房的成績(jī)，也令他本人獲得第14屆中國(guó)電影華表獎(jiǎng)優(yōu)秀境外華裔男演員獎(jiǎng) ,；并在日本福岡電影節(jié)上一亮相,，就收獲諸多好評(píng)；而在韓國(guó),，上映兩周累積觀眾接近35萬人次,。同年，在姜文的盛情邀約下,，周潤(rùn)發(fā)與他和葛優(yōu)齊聚電影《讓子彈飛》,。周飾演的南國(guó)一霸黃四郎一句“霸氣外露”，讓觀眾記憶猶新,。本片不僅成為當(dāng)年的內(nèi)地票房冠軍之作,，更以超過6.6億元的票房成績(jī)刷新內(nèi)地票房記錄。
2012年6月,，周潤(rùn)發(fā)成為第十五屆上海國(guó)際電影節(jié)的壓軸出場(chǎng)嘉賓,，并從成龍的手中接過了華語電影杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)獎(jiǎng)杯。同年國(guó)慶檔上映電影《銅雀臺(tái)》,，周潤(rùn)發(fā)將一個(gè)另類曹操搬上了大銀幕,，一洗奸
臣惡名。賀歲檔上映的電影《大上?！?，由他出演的角色成大器，原型則是民國(guó)上海灘第一梟雄杜月笙,。
2014年大年初一,，周潤(rùn)發(fā)同時(shí)有《西游記之大鬧天宮》和《澳門風(fēng)云》兩部電影上映,， 周潤(rùn)發(fā)成功飾演“魔術(shù)手”石一堅(jiān)和三界至尊玉皇大帝兩個(gè)不同的角色,。兩片在春節(jié)檔共收15億元票房，兩片在海外亦取得不俗的票房成績(jī),?！栋拈T風(fēng)云》中周潤(rùn)發(fā)摒棄了以往的沉穩(wěn)與帝王風(fēng)范，飾演了一位面部表情豐富,、插科打諢,、身懷絕技的“魔術(shù)手”石一堅(jiān)，是個(gè)十足老頑童,。
2015年大年初一上映的《澳門風(fēng)云2》,，影片沿襲了第一部的風(fēng)格,，影片有不少向過去港產(chǎn)片致敬的地方，更有劉德華,、姜大衛(wèi),、陳百祥等客串。該片內(nèi)地票房9.8億,，成為春節(jié)檔的冠軍,，香港、馬來西業(yè)也是同期票房冠軍,。8月底,，電影《寒戰(zhàn)2》在香港開機(jī)，周潤(rùn)發(fā)確認(rèn)友情客串,。同年與湯唯,、陳奕迅主演的愛情喜劇電影《華麗上班族》將于9月2日上映。